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¿Puede ser útil la inmunoterapia en cáncer de tiroides?

Dr. Enrique Grande
Jefe de Servicio Oncología Médica. MD Anderson Cancer Center Madrid.

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La inmunoterapia ha cambiado la historia natural de muchos pacientes con tumores sólidos metastásicos refractarios a la tradicional quimioterapia tales como el melanoma, el cáncer renal, el de vejiga, el de pulmón, los tumores gástricos o de cabeza y cuello y los linfomas. Cuando se dice que cambia la historia natural, esto significa que para un porcentaje de pacientes que oscila entre el 15 y el 30% según los casos, la inmunoterapia está induciendo control del crecimiento de las metástasis durante meses e incluso años. Todavía es muy pronto para hablar de curación, pero existen casos en los que con una esperanza de vida con las alternativas clásicas disponibles de a penas 2 a 4 meses, pacientes que han sido tratados con inmunoterapia se encuentran vivos y sin progresar de su enfermedad hasta 10 años después de participar en los estudios clínicos iniciales.

El concepto de inmunoterapia surgió a finales del siglo XIX cuando un cirujano del Hospital Memorial Sloan Kettering de Nueva York observó que algunos de los pacientes con sarcomas que se infectaban, presentaban respuestas tumorales evidentes que no se veían en pacientes no infectados (1) Las ganas de superarse, llevaron a Sir William Coley, que así se llamaba dicho cirujano, a inocular pústulas de pacientes infectados sobre tumores de pacientes sin infección. Parece ser, que alguno de estos pacientes logró responder posteriormente. Lógicamente, la investigación clínica ha avanzado mucho a lo largo del siglo XX y comienzos del presente y ahora comenzamos a conocer los mecanismos moleculares que regulan la interacción entre los tumores y el sistema inmune. Una de las principales y necesarias capacidades que adquieren los tumores sólidos para crecer y diseminarse a distancia es la posibilidad de evadir el sistema inmune. (2) Digamos que el tumor aprende a “hacerse invisible” ante las células linfocitarias que no son capaces de reconocer y, por tanto, eliminar a las células del tumor. Ahora conocemos que existe un complejo entramado de receptores y ligandos que facilitan o limitan esta relación entre células. Son tan importantes, o incluso más, los mecanismos de freno del sistema inmune ya que ante una reacción inmune van a ser capaces de disminuir la cascada inflamatoria desencadenada, impidiendo reacciones de hiperactividad o anafilaxia descontroladas. Los tumores se hacen expertos en explotar estos frenos del sistema inmune para evitar la acción de los linfocitos sobre el propio tumor.

La inmunoterapia consiste en facilitar fármacos al paciente que estimulen el sistema inmune para que éste sea capaz de reconocer al tumor y actuar contra él. Los primeros fármacos inmunoterápicos utilizados fueron las citoquinas a finales del siglo XX. Se empleaba el interferón y la interleuquina-2 para el tratamiento de pacientes con melanoma y cáncer renal, y en menor medida en tumores neuroendocrinos, con una muy elevada toxicidad a expensas de un pingüe beneficio en aproximadamente el 10% de los pacientes. Los nuevos fármacos inmunoterápicos actúan bloqueando los frenos del sistema inmune, de manera que se produce una mayor capacidad de estimulación de este con el objetivo de que estas células de defensa puedan reconocer a los antígenos tumorales y destruirlos. Los principales receptores sobre los cuales actuamos a día de hoy son el CTLA-4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) y el PD-1 (Programmed Death- 1) y su ligando (PD-L1).

Desafortunadamente, en la mayoría de los casos no conseguimos la estimulación efectiva y en la orientación correcta del sistema inmune. Incluso en los tumores más sensibles a estas terapias, las tasas de respuesta radiológica y los pacientes que se benefician a largo plazo rara vez superan el 30%. No se dispone de un buen biomarcador que seleccione de manera clara a los pacientes. Existen factores que parecen asociarse con una mayor posibilidad de respuesta tales como una expresión elevada de PD-L1 en el tumor, una elevada carga mutaciones que supuestamente conllevaría a una mayor liberación de antígenos tumorales, una mayor infiltración tumoral de linfocitos CD-8 positivos, el tipo de estroma tumoral, etc… (3).

El cáncer diferenciado y el medular de tiroides son tumores relativamente simples desde el punto de vista mutacional, con una discreta carga de mutaciones y, por tanto, no parecen ser de los más sensibles al tratamiento con inmunoterapia. De hecho, los primeros datos de un inmunoterápico (pembrolizumab) en cáncer diferenciado de tiroides refractario a radioyodo fueron bastante discretos con una tasa de respuestas de a penas el 9% y una mediana de tiempo libre de progresión de 6.8 meses, muy alejado de los datos que cualquier inhibidor de tirosina kinasa pudiera aportar en esta patología. (4)

Quizás, los tumores más agresivos, tales como los anaplásicos, los pobremente diferenciados o los de células de Hürthle, sean los mejores candidatos para este tipo de terapias al tener mayor cantidad de alteraciones moleculares consigo.

Existen varios estudios en marcha con distintos fármacos y combinaciones que pretenden elevar el porcentaje de pacientes con beneficio clínico real a largo plazo. Seguro que el descubrimiento de biomarcadores que ayuden a seleccionar pacientes para fármacos inmunoterápicos en otros tumores sólidos contribuirá a una mejor elección de los pacientes de cáncer de tiroides que más posibilidades tengas de responder a estas nuevas y prometedoras terapias.

Conclusión:

La inmunoterapia representa una nueva arma terapéutica muy prometedora para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos. Los tumores de tiroides más agresivos parece que pudieran ser los mejores candidatos a beneficiarse de este nuevo tipo de tratamiento.


 

Referencias

  1. Coley WB. Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann Surg 1891;14:199-220.
  2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144(5):646-74
  3. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10
  4. Mehnert JM, Varga A, Brose M, et al. Pembrolizumab for advanced papillary or follicular thyroid cancer: preliminary results from the phase 1b KEYNOTE-028 study. Oral presentation at ASCO 2016. Abstract 6091

GZES.THYR.18.03.0085h Octubre 2018