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DOSIS BAJAS DE I-131 EN CÁNCER DIFERENCIADO DE TIROIDES. ¿Cuándo emplearlas? Revisando la evidencia disponible

Ana Romero Lluch
Especialista en Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario Virgen del Rocío

El Carcinoma Diferenciado de Tiroides (CDT) es un tumor que globalmente tiene buen pronóstico. Actualmente, la tasa de supervivencia a 5 años en EE.UU. es del 98.2%1. Teniendo en cuenta estos datos, hoy en día las recomendaciones internacionales abogan por ser menos agresivo en el tratamiento de los tumores bien localizados y de bajo riesgo de recurrencia. Este cambio de filosofía quedó bien reflejado en las últimas guías de la American Thyroid Association (ATA) de 2015, que proponen considerar cirugías más conservadoras (lobectomía) en tumores tiroideos de bajo riesgo (tumores menores de 4 cm, únicos, N0, intratiroideos), e incluso contempla la posibilidad de vigilancia activa de los microcarcinomas2. En la misma línea van las recomendaciones respecto a la terapia con I-131.

Tras la cirugía tiroidea y teniendo siempre presentes factores clínicos, datos de la anatomía patológica definitiva y nivel de Tiroglobulina (Tg) postquirúrgica debemos plantearnos varias preguntas. En primer lugar, ¿se beneficia el paciente de terapia complementaria con radioyodo? En caso de respuesta afirmativa, la siguiente cuestión sería ¿qué dosis de I-131 administrar y cómo? Para resolver todas estas preguntas clínicas es imprescindible tener muy claros dos conceptos: el riesgo de recurrencia y mortalidad, así como el objetivo de la terapia con radioyodo.

Definiendo el riesgo de recurrencia y mortalidad

Respecto al riesgo de recurrencia, clasificaremos inicialmente a los pacientes en riesgo bajo, intermedio o alto según las características clínico-patológicas, tal y como nos recomiendan las guías ATA2. La probabilidad de recurrencia estructural en pacientes sin enfermedad macroscópica identificable tras la cirugía será aproximadamente ≤5% para pacientes de bajo riesgo, pero >20-30% para pacientes de alto riesgo. Por otro lado, debemos conocer también el riesgo de mortalidad que será determinado según la 8ª versión de la clasificación TNM de la AJCC3. En el estadío I la supervivencia a 10 años va a ser del 98-100%, pero va reduciéndose paulatinamente al aumentar el estadío (85-95% para estadío II, 60-70% en estadío III y <50% en estadío IV).

Considerando estos dos riesgos, la ATA establece las siguientes indicaciones de terapia con I-131 tras la cirugía:

  • Bajo riesgo con tumores ≤ 1 cm uni o multifocales (T1a): terapia no indicada (recomendación fuerte). No beneficios del tratamiento.
  • Bajo riesgo con tumores > 1 cm (T1b o T2 N0M0): no indicada de rutina (recomendación débil).
  • Pacientes de riesgo intermedio (T3 ó N1a ó N1b M0): considerar radioyodo teniendo en cuenta todos los factores (recomendación débil).
  • Pacientes de alto riesgo: terapia indicada (recomendación fuerte).

Estas recomendaciones no han sido aceptadas internacionalmente en su totalidad y de hecho difieren en algunos puntos de las aportadas por otras sociedades científicas4,5.

Determinando el objetivo de la terapia con I-131

Una vez que hemos decidido que el paciente se beneficia de terapia con radioyodo debemos definir cuál es el objetivo que perseguimos al administrarlo, existiendo tres posibilidades: ablación del remanente, tratamiento adyuvante o tratamiento de enfermedad conocida. Estos tres conceptos han sido recientemente revisados por un grupo de expertos de las principales sociedades científicas de endocrinología y medicina nuclear, que se han reunido en Martinica, y plasmados en un consenso (tabla)6.

  • Cuando hablamos de ablación del remanente perseguimos destruir restos de tejido tiroideo (presumiblemente benignos) que hayan quedado tras la cirugía, para completar el estadiaje inicial y facilitar el seguimiento posterior. Aunque no es el primer objetivo, se asume que la ablación también puede destruir restos tumorales insospechados. Nos decantaremos por esta opción en pacientes de bajo riesgo de recurrencia o en aquellos con riesgo intermedio en los que pensamos que no quedan restos tumorales microscópicos.
  • Nos referiremos a tratamiento adyuvante cuando nuestro propósito es reducir el riesgo de que el tumor vuelva a aparecer tras la cirugía. La intención aquí por tanto es eliminar depósitos tumorales subclínicos (sospechados pero desconocidos) que puedan estar presentes tras la intervención (asumiendo que también vamos a eliminar los restos sanos). Por consiguiente, empleamos el tratamiento adyuvante por un riesgo, más que por una enfermedad conocida, siendo fundamental tener muy claro la probabilidad de recurrencia y de muerte antes de decantarnos por esta opción. Consideraremos la adyuvancia en tumores de riesgo intermedio o alto, no teniendo papel en el bajo riesgo.
  • Por último, el objetivo del tratamiento de la enfermedad conocida (bioquímica o estructural) es destruir/reducir focos de enfermedad de la que ya sabemos su existencia. Así pues, se aplicará en pacientes de alto riesgo (M1, enfermedad residual macroscópica).

Evidencia de dosis bajas de I-131 en función del objetivo de la terapia y el riesgo de recurrencia

  1. Ablación de restos: en pacientes de bajo riesgo de recurrencia la evidencia de usar dosis bajas de I-131 (30 mCi) es contundente (si hemos decidido previamente que la ablación tiene un beneficio). Ya en el 2015 las guías de la ATA2 recomendaban emplear preferiblemente 30 mCi en estas circunstancias, basándose en los resultados de varios ensayos clínicos en los que la tasa de éxito de la ablación era similar cuando se comparaban 30-50 vs. 100 mCi, siendo el porcentaje de efectos adversos posiblemente superior con dosis altas de radioyodo7-11. Con posterioridad a las guías se han publicado los resultados de dos grandes ensayos clínicos randomizados (ESTIMABL1 y HiLo) que, con más de 5 años de mediana de seguimiento, dan solidez a esta recomendación. Ambos ensayos compararon cuatro estrategias de administración de I-131 en pacientes de bajo riesgo. Los pacientes fueron asignados a recibir 30 o 100 mCi de I-131, bien tras TSH recombinante humana (rhTSH) o en hipotiroidismo (suspensión de tiroxina 4 semanas). Tanto el estudio ESTIMABL1 (grupo francés) con más de 700 pacientes y una mediana de seguimiento de 5.4 años, como el estudio HiLo (grupo británico) con más de 400 pacientes y seguimiento de 6.5 años, no hallaron diferencias en la tasa de recurrencias en función de la estrategia utilizada para la ablación, validando por tanto el uso de 30 mCi tras rhTSH como estrategia de elección, por asociarse a menor tasa de efectos adversos con la misma efectividad que sus comparadores12-13. A pesar de la reticencia de los clínicos a los cambios, debemos ir abandonando el uso de dosis altas de I-131 en este grupo de pacientes a tenor de la evidencia científica. En nuestro centro, desde la publicación de estos trabajos, empleamos sistemáticamente las dosis de 30 mCi tras rhTSH para ablación en pacientes de bajo riesgo de recurrencia y valores de Tg postquirúrgica compatibles con restos, cuando determinamos que el I-131 tiene algún beneficio. Los resultados por el momento han sido muy satisfactorios (menor tiempo de ingreso con similares resultados en cuanto a éxito de ablación).

    La siguiente pregunta a resolver en los pacientes de bajo riesgo es: ¿aporta beneficios la ablación con 30 mCi en términos de recurrencia respecto a no realizarla? Para tratar de esclarecer definitivamente este dilema clínico existen actualmente dos ensayos clínicos fase III en marcha (ESTIMABL2 y LoN trial), en los que se compararán los resultados de ablación con 30 mCi tras rhTSH vs. no ablación en pacientes intervenidos de CDT de bajo riesgo tras 3-5 años desde la randomización14-15.

    La ATA contempla la ablación con 30 mCi de I-131 en pacientes de riesgo intermedio, en aquellos tumores con características de menor riesgo (bajo volumen de metástasis en compartimento central en ausencia de enfermedad residual macroscópica conocida ni otras características adversas)2. Tanto el estudio ESTIMABL1 como HiLo incluyeron una pequeña proporción de tumores considerados de riesgo intermedio según la ATA, excluyéndose siempre variantes histológicas agresivas y pacientes con M1. En el ESTIMABL1 se incluyeron un 17.6% de pacientes T1N1, mientras que en el HiLo el 15.4% tenían afectación ganglionar (T1-T3), y un 23% eran tumores T3 (bien por tamaño > 4 cm o por presencia de extensión extratiroidea – antiguo T3-). No se encontraron diferencias en los distintos subgrupos8,13-14. El resto de estudios prospectivos que comparan dosis bajas vs. altas como terapia ablativa en CDT incluyen una escasísima proporción de pacientes de riesgo intermedio o tienen un periodo de seguimiento corto, no permitiendo arrojar conclusiones robustas en este grupo10,11,16-18. El nivel de Tg postquirúrgica puede ayudarnos a seleccionar qué pacientes responderán adecuadamente a dosis bajas de I-131. Varios trabajos han documentado que cifras menores de 5-7 ng/mL serían predictoras de éxito de la ablación con dosis de 30 mCi en pacientes de riesgo bajo e intermedio18-20.
     
  2. Tratamiento adyuvante: aquí las guías2 defienden emplear dosis mayores que las de la ablación, pero hasta 150 mCi, siendo habitualmente las dosis usadas entre 75-150 mCi5. Existen varios estudios retrospectivos en pacientes de riesgo intermedio-alto M0 que no encuentran diferencias en la tasa de persistencia/recurrencia cuando se comparan dosis bajas de I 131 (30-50 mCi) vs. dosis altas (≥100 mCi), si bien no están exentos de sesgos21-22. Cabe destacar el trabajo de Han et al. en el que en un grupo de 176 pacientes con tumores ≤ 2 cm con extensión extratiroidea microscópica y un periodo de seguimiento de 7 años, no hubo diferencias en la tasa de recurrencias comparando 30 vs 149 mCi22. Otras publicaciones como la de Jeong et al. describen que en pacientes de riesgo intermedio tratados con 30 mCi de I-131, la tasa de respuesta bioquímica o estructural incompleta, así como la necesidad de retratamientos a 2 años es significativamente superior que con dosis altas (100-150 mCi)23. Considerando estos resultados contradictorios, queda de manifiesto la importante necesidad de ensayos clínicos aleatorizados para dilucidar la dosis óptima de I- 131 en pacientes con CDT de riesgo intermedio-alto sin enfermedad residual macroscópica ni metástasis a distancia.
     
  3. Tratamiento de enfermedad conocida: las dosis bajas de radioyodo no tienen papel en este grupo de pacientes, siendo las dosis recomendadas entre 100-200 mCi2,4,5.

Conclusiones

  • En pacientes con CDT de bajo riesgo, la evidencia de emplear dosis ablativas de 30 mCi es robusta (si decidimos realizar ablación). Del mismo modo, los beneficios de utilizar rhTSH como método de preparación en estos casos han quedado sobradamente demostrados (misma tasa de éxito en ensayos clínicos evitando efectos del hipotiroidismo).
  • En pacientes de riesgo intermedio, se podría considerar el uso de dosis bajas de I-131 en tumores con características de menor agresividad (extensión extratiroidea microscópica, bajo volumen de metástasis ganglionares, menor tamaño), siempre que el nivel de tiroglobulina postquirúrgica sea bajo. Sin embargo, en este grupo existen pocos datos de seguimiento a largo plazo, por lo que debemos ser cautelosos a la hora de determinar la dosis de I-131 y tener en cuenta todas las variables clínico-patológicas.

 

Bibliografía

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GZES.THYR.18.03.0085i Enero 2019