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Inhibidores multiquinasa en cáncer de medular de tiroides: ¿Cuándo debo empezar tratamiento?

Después de décadas sin tener fármacos que pudieran realmente cambiar la historia natural del cáncer medular de tiroides (CMT) avanzado, nos encontramos a 2018 con ya varios años de experiencia utilizando inhibidores multiquinasa en esta situación, inicialmente bajo uso compasivo, y desde 2012 usando Vandetanib con indicación por AEMPS. Si nos centramos en la medicina basada en la evidencia, Vandetanib está aprobado para el tratamiento del CMT irresecable o metastásico, agresivo y sintomático. Ya solo el concepto aprobado por las entidades regulatorias abre un mar de dudas a la hora de definir la población de pacientes a tratar. El estudio fase III en el que se basa la indicación de Vandetanib es el estudio ZETA, que incluyó más de 300 pacientes con CMT avanzado y comparándolo con placebo, demostró que Vandetanib es capaz de reducir el volumen tumoral (tasa de respuesta radiológica por encima del 40%) e incrementar la supervivencia libre de progresión (SLP) en más de 10 meses, reduciendo dicho riesgo de progresión tumoral en más del 50% (Wells SA, et al. J Clin Oncol 2012). Con estos números, no es de extrañar que Vandetanib se aprobara sin problemas en todo el mundo para el tratamiento del CMT avanzado, y más si tenemos en cuenta que ha sido el primer fármaco en la historia que ha demostrado este nivel de eficacia en CMT.

Con esta evidencia, es comprensible que se haya generalizado el uso del fármaco en esta población de pacientes. Pero la realidad es a menudo muy distinta de lo que se deduce de un estudio fase III, y más en un cáncer con una evolución, digamos que algo caprichosa. De hecho, en el mismo estudio fase III un caso de placebo que obtuvo una SLP de 19 meses... demostrando así lo complicado que puede ser seleccionar que pacientes se pueden beneficiar más de Vandetanib y sobretodo que pacientes no debemos tratar aún.

Puntos clave para identificar los pacientes candidatos a recibir tratamiento con inhibidores multiquinasa en CMT

La aprobación del fármaco incluye varios conceptos que creo que se deben analizar uno a uno, incluyendo alguno más que no se contempló en su momento.

  1. Enfermedad irresecable y/o metastásica. Como concepto de partida, ya sirve. Descarta evidentemente todos aquellos pacientes con enfermedad potencialmente curable con cirugía. Pero el concepto debe ir mucho más allá. Incluso en enfermedad metastásica, y dada la evolución del CMT, la mayoría de veces indolente durante largos períodos de tiempo, los tratamientos locoregionales deben entrar en la ecuación del manejo del paciente con CMT irresecable. Estos tratamientos incluyen desde la radiofrecuencia, a las cirugías paliativas debulking o embolizaciones, por ejemplo. A veces, el CMT tiene la peculiaridad de progresar de forma irregular, en un único lugar, manteniendo estable el resto de la enfermedad (muchas veces la pulmonar y la ósea). El hecho de controlar el tumor en dicho lugar de progresión, puede dejar bajo control la enfermedad durante otro período de tiempo y evitar el tratamiento sistémico.
  2. CMT progresivo. En mi opinión, es uno de los puntos clave. Cuando objetivamente podemos demostrar que el CMT está en progresión radiológica, es una de las situaciones dónde el pronóstico puede cambiar y el momento para iniciar tratamiento sistémico. Pero con algunos detalles. Que una lesión pulmonar incremente su tamaño de 1 cm a 1.5 cm, siguiendo estables el resto de metástasis infracentimétricas, es una progresión radiológica, pero que no justifica iniciar tratamiento. Lo mismo pasa con la aparición de 3-4 nuevas metástasis pulmonares infracentimétricas, en el contexto de múltiples lesiones pulmonares, ninguna de ellas superior al cm de diámetro máximo. Los criterios de progresión radiológica se deben contextualizar en el escenario del CMT y del concepto de ritmo o ratio de crecimiento tumoral. Para ello es necesario un seguimiento estructurado de la enfermedad que nos permita poder estimar esta ratio de crecimiento y escoger el mejor momento para iniciar tratamiento sistémico. Como apunte, el incremento de captación SUV en 18FDG-PET-TC sin correlación con incremento tumoral radiológico o empeoramiento de síntomas, no debería considerarse como único factor de progresión tumoral y justificar el inicio del tratamiento sistémico.
  3. CMT sintomático. Este punto para mi es el que más complejidad de interpretación tiene, ya que puede llevar a errores importantes. Uno puede deducir que hasta que el CMT no sea sintomático, no se debe empezar tratamiento con inhibidores multiquinasa. En mi opinión, este un error grave, ya que los síntomas que generará un CMT pueden ser de difícil solución y de potenciales complicaciones graves. Por ejemplo, los síntomas derivados de la enfermedad cervical provocarán problemas aéreos y digestivos, que obligarán a colocar prótesis o realizar traqueostomías e impedirán la deglución de los inhibidores multiquinasa, todos ellos orales. Y no solo la complicación del propio tumor puede ser grave, sino también la respuesta al tratamiento. La infiltración traqueal, bronquial o esofágica puede acabar en fístulas y hemorragias con las drásticas respuestas tumorales a estos fármacos, que son a menudo frecuentes y profundas. Por lo tanto, el inicio de tratamiento sistémico debería ser antes que los síntomas aparecieran, con lo difícil que puede ser pronosticar dicho momento. Lo que debemos evitar es esperar sin tratar hasta que los síntomas aparezcan. Este momento puede ser demasiado tarde.
  4. Localizaciones tumorales “peligrosas”. Independientemente de la sintomatología o la progresión radiológica, existen localizaciones metastásicas con complicaciones potencialmente graves en caso de progresión tumoral. En este sentido, la afectación cervical que ponga en riesgo las estructuras aerodigestivas o la afectación ósea con riesgo de fractura o compresión medular, debe tratarse sin esperar a objetivar la progresión radiológica, ya sea con tratamientos locoregionales cuando sea posible, o con tratamiento sistémico con inhibidores multiquinasa.
  5. Ratio de progresión. Este concepto se intenta ilustrar en la gráfica adjunta. El ritmo de crecimiento del CMT no es constante y es frecuente encontrar enfermedad metastásica o locoregional cervical sin ritmo aparente de progresión radiológica. Este “despertar” del crecimiento tumoral, asociado a una mayor agresividad y peor pronóstico, es difícil de identificar y solo el seguimiento sistemático y reglado de los pacientes puede identificar el punto de inflexión. En la gráfica se solapan los tiempos de seguimiento estándar, con los más estrictos y el inicio de tratamiento sistémico, ya que no existe un punto o una situación que defina todos los escenarios posibles. Lo que queda claro es que no hay que esperar a que el ritmo de crecimiento sea desmesurado, asociado a alta carga tumoral, ya que las probabilidades de revertir la situación se reducen de forma drástica.
  6. Progresión bioquímica. La persistencia y elevación continua de calcitonina o CEA nos deben hacer sospechar de la presencia o progresión tumoral, pero nunca ser el motivo de inicio de tratamiento con inhibidores multiquinasa. La elevación de estos marcadores en contexto de enfermedad controlada sin evidencia de progresión debe hacernos sospechar que el CMT esté progresando en un lugar que no controlamos habitualmente y obliga a ampliar el estudio de extensión para detectar la posible progresión tumoral, pero siempre teniendo bien claro que no se debe empezar tratamiento sistémico por la elevación de marcadores.

En resumen, este punto de inflexión en la curva que nos gustaría predecir para iniciar el tratamiento con inhibidores multiquinasa en CMT no resulta tan fácil de definir. El abordaje multidisciplinar y la atención en centros de alta especialización son la única garantía posible de identificar aquellos pacientes que más se pueden beneficiar del tratamiento sistémico reduciendo el riesgo de complicaciones y toxicidades. La progresión radiológica parece que pueda ser el factor determinante para iniciar tratamiento sistémico, pero no es categórico ni exclusivo, y la ratio de crecimiento tumoral, las localizaciones metastásicas y la sintomatología juegan un papel primordial, junto con el correcto seguimiento con biomarcadores, que nunca deben ser causa única de inicio de tratamiento.

GZES.THYR.18.03.0085d Abril 2018