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Nódulos tiroideos citológicamente indeterminados (categorías III y IV de Bethesda). ¿Hay alternativa a la cirugía?

Dr. Pablo Valderrábano Herrero.
Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Cerca del 95% de los nódulos tiroideos son benignos pero la forma de presentación de los carcinomas tiroideos es con frecuencia idéntica a la de un nódulo benigno. Para poder diferenciar los nódulos benignos, que generalmente no precisan tratamiento alguno, de los carcinomas, que generalmente requieren cirugía, disponemos de varias pruebas diagnósticas. La aproximación diagnóstica prequirúrgica más fiable en la actualidad es la citología. Sin embargo, la citología tiene una limitación importante: es incapaz de clasificar en torno al 20-30% de los aspirados como benignos o malignos, que por tanto son informados con un diagnóstico indeterminado.1 Desde que se estandarizó la forma de informar la citología hace algo más de una década con el sistema de Bethesda,2 la recomendación general para la mayoría de nódulos con citología indeterminada ha sido hacer una cirugía con intención diagnóstica. Es decir, operar el nódulo para poder evaluarlo completamente al microscopio y poder salir de dudas. Pero, ¿continúa siendo la cirugía diagnóstica la mejor alternativa a día de hoy? Para contestar a esta pregunta hay que conocer primero qué es lo que nos vamos a encontrar si operamos un nódulo citológicamente indeterminado.

La correlación cito-histológica: el fin de la dicotomía benigno-cáncer

Entre el 70% y 90% de los nódulos citológicamente indeterminados operados son histológicamente benignos, y la mayoría de los carcinomas son tumores con escasa capacidad invasiva (riesgo bajo).3-5 Aunque la variante convencional del carcinoma papilar de tiroides es el tumor tiroideo maligno más frecuente, está en minoría entre las categorías indeterminadas; ya que muestra unos cambios muy característicos en los núcleos que son sencillos de identificar en las muestras citológicas. En las categorías indeterminadas, lo que encontramos predominantemente son lesiones de patrón folicular, es decir, nódulos que conservan la estructura básica de la que está hecha el tiroides: el folículo tiroideo. Esto incluye nódulos adenomatosos, adenomas foliculares, carcinomas foliculares y la variante folicular del carcinoma papilar de tiroides.

Hasta hace muy poco tiempo entendíamos que los nódulos tiroideos se iniciaban bien como tumores benignos o como cáncer y que esa condición era inalterable en el tiempo. Por tanto, las categorías citológicas indeterminadas comprendían una mezcla de estos dos grupos.6 No obstante, la caracterización molecular de los tumores de patrón folicular ha desvelado que, en realidad, los tumores benignos y malignos comparten las mismas mutaciones. Este hecho ha llevado a hipotetizar que en realidad existe un proceso de transformación a través del cual un nódulo inicialmente benigno adquiere potencial invasor a medida que acumula alteraciones genéticas. Este concepto se ha materializado a través de lo que ahora conocemos como neoplasias tiroideas foliculares no invasivas con cambios nucleares sugestivos de carcinoma papilar (NIFTP por sus siglas en inglés).7 Estos tumores, que previamente se consideraban una variante folicular de carcinoma papilar de tiroides y, por tanto, malignos, hoy en día se consideran lesiones precursoras que aún no han adquirido capacidad invasora, similar a lo que en otros órganos se denomina displasia o carcinoma in situ. Este cambio en la forma de entender la histología tiroidea supone que los nódulos con citología indeterminada ya no son blanco o negro (benignos o cáncer), sino que se trata de nódulos precursores o en transición. De hecho, algunos autores han propuesto cambiar el nombre de citología indeterminada por el de categoría de tumores precursores.8 Por tanto, la citología indeterminada debemos entenderla como una escala de grises que va desde la benignidad (hiperplasia) hasta el cáncer, pasando por diversos puntos intermedios (adenoma → NIFTP → carcinomas mínimamente invasivos); aunque, necesariamente, la tasa de progresión debe ser lenta y afectar a un porcentaje muy pequeño de las neoplasias clonales. Pero, ¿es posible saber en qué punto de la transformación maligna se encuentra un nódulo concreto? Con precisión absoluta todavía no, pero podemos utilizar datos que nos permitan hacer una aproximación diagnóstica más certera.

Utilidad de la ecografía tiroidea

No todos los nódulos tiroideos son susceptibles de punción aspiración con aguja fina. Actualmente utilizamos criterios clínicos y ecográficos para seleccionar los nódulos en los que es conveniente hacer un estudio citológico e incluso para fijar el umbral de biopsia en función del grado de sospecha.9,10 Una vez disponemos de diagnóstico citológico, no obstante, la información clínica y ecográfica pre-punción es prácticamente desestimada para tomar la decisión terapéutica.1,9 No obstante, diversos estudios han mostrado que el grado de sospecha ecográfica tiene un impacto directo sobre la probabilidad de cáncer de un nódulo con citología indeterminada.11-14 Así, nódulos más sospechosos ecográficamente tienen una mayor probabilidad de cáncer que nódulos con una apariencia más benigna.

Utilidad de la descripción microscópica de la muestra citológica

En la actualidad, la actitud terapéutica recomendada es uniforme para nódulos clasificados dentro de una misma categoría citológica.1 Sin embargo, las categorías citológicas indeterminadas son tremendamente heterogéneas, particularmente la categoría III. De hecho, el motivo por el que una citología se considera indeterminada puede ser por la presencia de 1) alteraciones nucleares focales o leves similares a las encontradas en el carcinoma papilar pero insuficientes para hacer un diagnóstico de mayor sospecha; 2) folículos de pequeño tamaño (microfolículos) o superposición de núcleos, que hace sospechar una proliferación clonal; o 3) células con cambios oncocíticos. Estos tres escenarios citológicos se pueden encontrar tanto en la categoría III como en la IV, aislados o combinados, siendo la diferencia fundamental entre ambas categorías la celularidad y la cantidad de coloide de la muestra. Además, en la categoría III también se engloba cualquier otra situación inusual que no sea clasificable en otras categorías como linfocitos atípicos, células epiteliales atípicas en el contexto de un aspirado quístico, cambios involutivos en pacientes que han recibido tratamiento previo con yodo radioactivo o fármacos antitiroideos.1

Como es de esperar, la probabilidad de malignidad y el tipo de cáncer que encontramos en cada uno de estos escenarios es distinto.15 Así, la mayoría de los carcinomas entre los nódulos con atipia nuclear suelen ser carcinomas papilares, mayoritariamente variante folicular y lo que ahora se clasificaría como NIFTP, aunque también variante convencional; mientras que los tipos histológicos más frecuentes para la atipia folicular y oncocítica son los carcinomas foliculares mínimamente invasivos. Aunque la probabilidad de cáncer para cada uno de estos escenarios puede diferir de forma significativa entre centros, se ha observado de forma consistente que los aspirados con atipia nuclear se asocian a una probabilidad de malignidad unas dos/tres veces superior al de los aspirados sin atipia nuclear.16

Utilidad de las pruebas moleculares

La recomendación tradicional en nódulos con atipa o lesión folicular de significado incierto era repetir la punción y caso de ser nuevamente indeterminada hacer una cirugía diagnóstica; mientras que para las neoplasias foliculares la recomendación era hacer directamente una cirugía diagnóstica.2 La última edición de las guías de la American Thyroid Association propone como alternativa a estas recomendaciones tradicionales el análisis de muestras citológicas con pruebas moleculares.9 El uso de estas pruebas se ha generalizado en EEUU en los últimos años, pero aún no están disponibles de forma generalizada en la mayor parte del mundo, incluido España. Aunque los resultados son muy prometedores parece que su rendimiento diagnóstico en la práctica clínica habitual es probablemente algo menor de lo encontrado bajo condiciones controladas de estudio;17-20 y está por ver cuál es el impacto que tienen sobre la decisión terapéutica y si éste resulta en un beneficio real para el paciente.21-23

Integración de la información

Las características ecográficas, citológicas y moleculares aportan información complementaria. Por tanto, se pueden, y deben, integrar para mejorar la aproximación diagnóstica prequirúrgica de los nódulos citológicamente indeterminados.6 A día de hoy, la interpretación tanto de las características ecográficas como de las muestras citológicas continúa teniendo un componente subjetivo que resulta determinante para establecer el riesgo de malignidad.24 Por eso varía considerablemente entre centros.25 Hasta que se logre una interpretación estandarizada y objetiva, es necesario que cada centro evalúe sus propias tasas de malignidad para poder tomar decisiones mejor informadas. No obstante, por la evidencia disponible hasta la fecha parece razonable hacer vigilancia activa de nódulos citológicamente indeterminados con muy baja sospecha ecográfica independientemente del escenario citológico; y de nódulos <2.5 cm con sospecha ecográfica baja (nódulos sólidos e iso- o hiper-ecoicos) y atipia arquitectural. La vigilancia activa podría ser también una alternativa cuando la comorbilidad haga desaconsejable la cirugía y en casos con evidencia previa de estabilidad (ausencia de crecimiento o cambios en las características ecográficas) en el tiempo. Por otra parte, nódulos con sospecha ecográfica alta y atipia nuclear o cambios oncocíticos alcanzan una probabilidad de malignidad >45-50% y por tanto parece razonable que sean intervenidos. En el resto de escenarios se podría valorar la posibilidad de repetir la punción o realizar marcadores moleculares, si están disponibles y se prevé que su resultado pueda alterar la actitud terapéutica.6

Conclusiones

La cirugía diagnóstica continúa siendo de elección en algunos casos, pero la observación también es factible en una proporción importante de nódulos tiroideos citológicamente indeterminados. Para decidir la actitud más apropiada, se debe individualizar el riesgo de malignidad mediante la integración de información que muchas veces ya está disponible, como el patrón ecográfico y la descripción microscópica.

 


 

Referencias

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  2. Cibas ES, Ali SZ. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. Thyroid. 2009;19(11):1159-1165.
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GZES.THYR.18.03.0085o Octubre2019