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Avances en el tratamiento sistémico del Cáncer de Tiroides: más allá de las indicaciones aprobadas

Dra. Beatriz Castelo
Médico Adjunto del Servicio de Oncología en Hospital Universitario La Paz

¿Qué le explicas al médico de la puerta de al lado? ¿Qué debe saber tu paciente?

Os pido de entrada una mente abierta, con ganas de aprender y sorprenderos…no siempre tenemos la suerte de tener con nosotros al cáncer de tiroides como protagonista.

El título de la obra va de lo que hay más allá de lo aprobado. Parece que comienza dando un repaso a los fármacos disponibles para tratar el cáncer diferenciado de tiroides avanzado. Su lista incluye: sorafenib (2013), lenvatinib (2015). En el segundo acto entra un nuevo “ib”, pero es un acto breve porque no tiene aún datos. La trama, dicen, está a partir del tercer acto con dabrafenib y trametinib (2018, para los BRAF mutados), larotrectinib (2018) y entrectinib (2019) ambos si hay mutaciones en NTRK. Y la lista irá creciendo.

Bienvenidos todos…..¡¡Empieza la función!!

Acto primero: Los clásicos del diferenciado

A día de hoy, dos son los fármacos aprobados en primera línea de enfermedad refractaria a yodo. Sorafenib y Lenvatinib. El segundo, cuya eficacia le da el papel de protagonista, ofrece tasas de respuestas de un 67% con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 18.3 meses Ahí es nada.

Para pasar al segundo acto, basta con lanzar una sola pregunta: ¿Alguien da más? ¿Alguien supera estos resultados o da menos toxicidad?

Segundo acto: Los “ibs”

Salen a escena amigos tirosin quinasa que andaban por allí, antes de que Lenvatinib fuera aprobado en 2015, son axitinib, sunitinib, vandetanib y otros “ibs” que en sus fases II con pocos pacientes y muy tratados ofrecían tasas de respuestas entre un 15-40% y tasa de SLP de como mucho año y tres meses. Es decir, no superaron a lenvatinib, pero al menos lo intentaron.

Cabozantinib persiste en su empeño de buscar podio por los resultados de su fase II en primera línea con un 60% de respuestas, y en segunda o sucesivas con cifras de hasta 40%. Ha abierto el estudio COSMIC 311 en el que con un reclutamiento actual muy avanzado pretende demostrar su papel en segunda línea. Habrá que esperar a la temporada que viene para saber más.

Tercer acto: El desnudo: BRAF primer protagonista

Y es cuando nos piden que abramos los ojos: Se desnuda el cáncer de tiroides. Hay vida en su interior.

Primer mensaje clave para el paciente y para el médico de la puerta de al lado, aún convencido de que el cáncer de tiroides no llega a Oncología: Entra a conocerlo.

Y le desnudan así: mostrándonos sus alteraciones moleculares. A ser posible mediante NGS, pero si tu hospital no lo puede cubrir pon un patólogo en tu vida y que por poco pueda hacerte un kit de emergencia que incluya BRAF, RET y NTRK.

Al paciente le puedes estar haciendo un regalazo

Comienza el tercer acto: Hasta un 40-50% de los diferenciados de tiroides, principalmente papilares tienen mutación en BRAF (sobre todo V600E).

Como el tiroides no puede ser menos que el melanoma, y sabemos que cuando tratas con un inhibidor de BRAF el tumor se escapa por la vía de MEK, se aliaron los dos inhibidores. Shah y su equipo aprovecharon la oportunidad en ASCO 2017 para comentar que los resultados de este combo (Dabrafenib+ Trametinib) no resultó como se esperaba.

A Dafrafenib le dio igual ir solo que acompañado del inhibidor de MEK (Trametinib) ya que su presencia no le ofrecía ni más respuestas (50%) ni más duración de respuesta (en torno a 15m) ni más SLP (en torno al año).

Bryan Haugen ha dedicado muchos esfuerzos a caracterizar las líneas celulares de cáncer de tiroides. Y entra en escena. Parece que él sí tiene parejas de hecho.

En sus investigaciones, además de estudios in vitro, ha usado Big Data y farmacogenómica para emparejar cada fármaco con cada línea celular: las combinaciones son tremendas… 1201 líneas con 582 fármacos. Los datos indican que hay combinaciones ganadoras. Sus resultados permiten aventurar potenciales sinergias: por ejemplo, lenvatinib con inhibidores de MEK (el segundo aumenta la sensibilidad de la célula al primero), mientras que la mezcla lenva con inhibidores de BRAF no es tan eficaz. Hay mucho por venir y lo que llega será apasionante. Continuará nos dice… y le esperaremos.

Llegamos al descanso con postre griego. Maniakas sabe rediferenciar, Lo ha conseguido en 41 pacientes precisamente tratándolos con inhibidores de BRAF y MEK. Con dosis de I131 terapéuticas ve que re-captan casi el 90% de los que antes eran refractarios. Consiguen respuestas (enfermedad estable o parcial) en el 40% tras dar el RAI. La SLP es de 29 meses y además desploma la tiroglobulina. Increíble, yo pensaba que estaba superado este tema…pero aún colea.

Cuarto acto: Cocina de fusión

Resulta extraño empezar a hablar de fusiones tal como está el patio.

Pero la Medicina es otro mundo.

Si no igualamos al melanoma con BRAF, quizá lo hagamos con el pulmón con esto de la cocina de fusión.

NTRK se fusiona en papilar, pero también en anaplásico (ATC) ¡ojo!

La probabilidad es baja 5-12%, 20% dicen algunas series, pero es como encontrar a Wally, toda una ilusión.

Aquí lo difícil son los nombres de los fármacos, porque los resultados son arrolladores. Son larotrectinib y entrectinib. El primero solo inhibe fusiones de NTRK 1, NTRK 2 y NTRK 3. El segundo además las de ALK y ROS 1. También advierto que no todos los paneles de genes detectan las tres formas de TRK.

Lori Wirth, oncóloga del Mass General sabe de larotrectinib. Su serie incluye una muestra de 5 pacientes con cáncer de tiroides y todos responden en mayor o menor medida.

De forma global, en todos sus ensayos, larotrectinib ofrece un 80% de tasas de respuestas con una mediana de SLP de 28.3m.

Entrectinib 57% de respuestas con una SLP cercana al año.

Respuestas rápidas (al mes la ves de forma objetiva), duraderas en el tiempo e incluso actúan en el sistema nervioso central porque atraviesan la barrera hematoencefálica.

La respuesta dura lo que tarda en formarse una nueva fusión de NTRK en el tumor. Pero ahí está Loxo 195, como inhibidor de NTRK de segunda generación, que revierte las resistencias adquiridas y con el que también se están tratando pacientes con cáncer de tiroides.

No son fármacos aún disponibles, pero puedes buscar a tus médicos del hospital de al lado por si dispone de ensayos en primera línea o sucesivas.

Los pacientes te van a decir que por qué no se lo pusiste la anterior vez: mínima toxicidad hematológica, algo de elevación de enzimas hepáticas (pero leve) y encima se gana peso. Larotrectinib podría tener nefrotoxicidad, habrá que estar pendiente.

La otra cocina de fusión la ofrecen los inhibidores de RET.

Aquí sacan gran partido los medulares. En marcha están ya los ensayos en primera línea de Selpercatinib (Loxo 292) vs Vandetanib o Cabozantinib Los datos dan tasas de respuesta en primera línea de casi un 60% con una mediana de SLP no alcanzada.

Lo mismo para segunda línea o incluso en diferenciados.

Pralsetinib (Blu 667) es similar a Selpercatinib y también quiere buscar su primera línea en diferenciados y en medular.

En general los inhibidores de RET dan HTA leve, diarrea o estreñimiento, sequedad de boca y elevación de transaminasas. Efectos todos ellos leves y con muy pocos abandonos por toxicidad.

Y esto llega al final…

Quinto acto: El acto del anaplásico

María Cabanillas parece que le está, por fin, hincando el diente al ATC. Gran parte de su secreto es la rapidez con que lo evalúan y comienzan a tratarlo. Sus pacientes con BRAF mutado responden a la combinación de dabrafenib + trametinib (y en algunos casos añaden pembrolizumab). Las tasas de respuesta alcanzan el 70% y se estima que la duración de la respuesta supere el año. Con este cócktail lo que no era operable pudo intervenirse. Además, con atezolizumab (anti PDL1) pudieron hacer cirugías R0 y en 2 de 6 ATC tratados así desapareció la enfermedad. Los datos con selpercatinib y pralsetinib también son esperanzadores.

Lin Anastasios, despide esta obra. Para él también los ATC (BRAF +) responden a dabrafenib y tramatenib: aumentan la media de supervivencia a 16 meses. Han establecido un programa que llaman FAST que agiliza el diagnóstico y el tratamiento. Ojalá aprendamos de ellos. En muchos casos el cocktail les ha servido como terapia adyuvante previa a la cirugía.

Total, que hay que estar muy al loro de lo que está saliendo en cartelera. Esto se mueve muy rápido en el ATC y en todo el tiroides en general.

Pienso que esta información es lo más relevante que me llevo a casa después de ir al teatro que también es terapéutico.

CONCLUSIONES: A modo de algoritmo

…. “como ves no hay una solución única, depende mucho del paciente y de tu equipo” Mimi Hu (MD Anderson).

Continuará…


 

Referencias bibliográficas

  1. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. SchlumbergerM, Tahara M, Wirth LJ, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):621-30.
  2. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastaticdifferentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. BroseMS, Nutting CM, Jarzab B, et al. DECISION investigators. Lancet. 2014 Jul26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24.
  3. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children.Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.
  4. Safety and Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, and ALKInhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (ALKA-372-001 and STARTRK-1). Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Cancer Discov. 2017Apr;7(4):400-409.
  5. Precision Targeted Therapy With BLU-667 for RET-Driven Cancers. VivekSubbiah1, Justin F. Gainor2, Rami Rahal , et al. Cancer Discov Published Online FirstApril 15, 2018.
  6. Registrational results of LOXO-292 in patients with RET-altered thyroid cancers L.Wirth,E. Sherman,A. Drilon, B. Solomon,B. Robinson, et al ESMO 2019
  7. LBA93 – Wirth LJ, Sherman E, Drilon A, et al. Registrational Results of LOXO-292 inPatients with RET-Altered Thyroid Cancers. ESMO 2019
  8. Dabrafenib and Trametinib Treatment in Patients With Locally Advanced orMetastatic BRAF V600–Mutant Anaplastic Thyroid Cancer Vivek Subbiah, Robert J.Kreitman, Zev A, et al. J Clin Oncol 36:7-13.

GZES.THYR.18.03.0085r Noviembre2019