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¿Cuándo consideramos yodo-refractario al cáncer diferenciado de tiroides?

Meche Mitjavila Casanovas
Jefe Servicio Medicina Nuclear
Hospital Universitario Puerta de Hierro

El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia endocrina más frecuente. Globalmente tiene un excelente pronóstico, con unas tasas de supervivencia del 95% a los 10 años. El tratamiento estándar del CDT es la cirugía (tiroidectomía), tratamiento con radioyodo (131-I ) en función del riesgo de recidiva, y tratamiento hormonal sustitutivo-supresor. En caso de CDT metastásico la supervivencia a los 10 años varía del 60% en aquellos tumores con avidez de 131-I al 10% en aquellos no captadores de 131-I con una supervivencia media global de 3-5 años. Observamos que cuando un CDT muestra avidez por el 131I su evolución es muy buena mientras que cuando un paciente con CDT estructuralmente persistente deja de captar 131I su pronóstico se ensombrece. Hasta hace relativamente poco el 131-I era el único tratamiento sistémico eficaz disponible, por lo que se iban administrando dosis de 131-I, aunque la respuesta fuera dudosa y a veces inexistente (1).

Con la aparición en escena de los inhibidores de la tirosinquinasa (2), los pacientes que no muestran captación de 131I y/o no responden, los denominados yodo-refractarios, tienen alternativas. En esta nueva situación resulta imprescindible definir en qué pacientes el 131-I deja de ser una opción (son yodo-refractarios) y hay que plantearse otras terapias (3). El considerar a un paciente yodo-resistente sin serlo le niega la posibilidad de curación con un tratamiento bien tolerado y muy pocos efectos secundarios graves descritos. El paso de paciente yodosensible a yodo-resistente modifica totalmente su pronóstico y manejo.

Según datos del Consenso Español para el manejo de pacientes con CDT avanzado radioyodo-resistentes (4), la incidencia de pacientes con CDT refractarios al yodo en España se estima de 180-200 pacientes /año. La aparición de resistencia al 131-I es más frecuente en pacientes mayores, con grandes metástasis, con lesiones que muestran captación de 18-f-FDG (5) en los estudios PET y en aquellos con una histología de carcinomas de tiroides pobremente diferenciados.

Estos paciente deben denominarse yodo-refractarios y NO radio-refractarios, ya que el fallo está en la incorporación del yodo a la célula tiroidea y la radioterapia externa puede ser una opción terapéutica en algunos casos.

Si todo paciente debe ser valorado en un comité multidisciplinar, cuando estamos ante un paciente con una posible resistencia al radioyodo resulta vital que las decisiones se tomen dentro del comité, ya que el manejo del paciente, su evolución y pronóstico depende de tomar en cada momento la mejor de las opciones (los diferentes tratamientos locales y/o terapia sistémica no radioyodo).

Dada la trascendencia que supone el considerar a un paciente como yodorefractario, es imprescindible comprobar que la administración de 131-I se ha realizado en las mejores condiciones, es decir, con unos niveles de TSH adecuados (niveles superiores a 30 mUI/mL) y en ausencia de saturación de niveles de yodo. Descartadas las interferencias en la captación de 131I, diferentes escenarios definen a un paciente como yodo-refractario (1,6-7):

  1. Enfermedad estructural evidente que no tiene avidez por 131-I desde el inicio.
  2. Pérdida de avidez por el 131-I en una enfermedad estructural que previamente mostraba captación por el radioyodo.
  3. Enfermedad que progresa a pesar de la captación 131-I por todas las lesiones. Se ha considerado en los ensayos que esta progresión debe ocurrir entre los 12-16 meses después de la administración de 131I.

En estos tres escenarios es fácil etiquetar al tumor como resistente al radioyodo. Sin embargo, hay otras situaciones en las que la resistencia al radioyodo es más difícil de definir y pueden estar sujeta a “matices”:

  1. Algunas lesiones tienen capacidad de captar 131-I y otras no. La realización de un estudio con 18F-FDG en estos pacientes nos aporta información para el pronóstico. Las lesiones 131-I negativas y FDG positivas son las que presentan el comportamiento mas agresivo. En estos casos, de forma individual, cabría plantearse tratamientos combinados (131-I y “algo más”), siendo necesarios ensayos en esta dirección.
  2. Pacientes que muestran captación de 131-I por todas las lesiones sin observar respuesta, pero tampoco progresión, lo que sería enfermedad estable. Se ha establecido de forma arbitraria la cifra de 600 mCi (8) como actividad máxima administrada para considerar a un paciente refractario al yodo. Sin embargo, existe extensa experiencia de administrar actividades superiores sin toxicidades significativas y con enfermedad estable. Hay que considerar que la situación de estabilidad de la enfermedad ante un tratamiento se considera como “eficaz” cuando se habla de otros tumores. En cualquier caso, cuando se alcanzan cifras de actividad administradas superiores a 600 mCi deben realizarse estudios dosimétricos para valorar si la dosis recibida por el tumor es suficiente para tener efecto terapéutico y con el fin de minimizar toxicidades.
  3. El paciente que no ha sido sometido a tiroidectomía se considera como yodorefractario en diversas publicaciones. En este escenario el tratamiento con 131-I NO está indicado, lo que no es sinónimo de refractariedad. Si en algún momento el paciente es intervenido, sí podría plantearse el tratamiento con 131-I.

Una vez que un paciente ha sido considerado como yodo-refractario , el 131-I deja de ser una opción y deben plantearse otras terapias: bien sean terapias locales (radiofrecuencia, enolización, radioterapia…) o terapias sistémicas (inhibidores de tirosinquinasa). La instauración de estas terapias dependerá de las características clínicas de los pacientes, carga tumoral, síntomas y velocidad de progresión de la enfermedad (9). Estos pacientes se benefician claramente de un manejo multidisciplinar.

La falta de captación de 131-I , yodo-resistencia, esta en relación con un funcionamiento anómalo de NIS y se ha visto asociado a ciertas mutaciones genéticas que incluyen la vía MAPK, mTOR y VEGFs. Se han estudiado terapias de “rediferenciación” cuyo objetivo es reinstaurar la captación de 131-I, por tanto, recuperar el funcionamiento de NIS., bien por la reinducción de su expresión o bien por su relocalización en la membrana celular. A lo largo del tiempo, se han usado retinoides consiguiéndose reinducir la captación de 131-I, sin embargo no se ha alcanzado efecto terapéutico. Mas recientemente, se han utilizado con este fin inhibidores de la tirosinquinasa, siendo necesarios más estudios para valorar este efecto (7).

Conclusión:

Siendo el 131-I el tratamiento sistémico que ofrece los mejores resultados en el CDT, debemos considerar a un paciente refractario al tratamiento con radioyodo en los siguientes escenarios:

  • enfermedad estructural que no muestra avidez de 131-I desde el inicio.
  • enfermedad que previamente captaba 131-I y deja de tener avidez.
  • enfermedad que progresa a pesar de tratamiento con 131-I.
  • debe discutirse de forma individualizada en:
    • paciente con enfermedad estable y actividad de 131-I acumulada elevada (>600 mCi). Deben realizarse estudios dosimétricos.
    • cuando convive enfermedad estructural con avidez de 131-I y lesiones sin avidez. Considerar estudio con 18-F-FDG-PET.

 

Bibliografía:

  1. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26 : 1-133.
  2. Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R et all. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015 ; 372:621–630.
  3. Ibrahim EY and Busaidy NL. Treatment and surveillance of advanced, metastatic iodine-resistant differentiated thyroid cáncer. Curr Opin Oncol 2017, 29:151–158.
  4. Riesco-Eizaguirrea G, Galofré JC, Grande E, Zafón Llopis C, Ramón y Cajal Asensio T, Navarro González E et al. Spanish consensus for the management of patients with advanced radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer. Endocrinol Nutr. 2016;63(4):e17-e24.
  5. Esteva D, Muros MA, Llamas-Elvira JM, Jimenez Alonso J, Villar JM, Lopez de la Torre M et all. Clinical and pathological factors related to 18F-FDG-PET positivity in the diagnosis of recurrence and / or metastasis in patients with differentiated thyroid cancer. Annal of surgical Oncology 2009; 16: 2006-13.
  6. Schlumberger M, Brose M, Elisei R,Leboulleux S, Luster M, Pitoia F, Pacini F. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-8587(13)70215-8.
  7. Vallejo Casas JA. Carcinoma diferenciado de tiroides refractario a radioyodo desde la perspectiva de la medicina nuclear. Key opinions in medicine. Oncology 2017; 1: 1-16.
  8. Kiyota N, Robinson B, Shah M, Hoff AO, Taylor MH, Li D et all. Defining Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Efficacy and Safety of Lenvatinib by Radioiodine-Refractory Criteria in the SELECT Trial. Thyroid 2017; 27: 1135-41.
  9. Tuttle RM, Brose MS, Grande E, MD, Kim SW, Tahara M, Sabra MM. Novel concepts for initiating multitargeted kinase inhibitors in radioactive iodine refractory differentiated thyroid cancer. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2017; 31: 295-305.

GZES.THYR.18.03.0085g Septiembre 2018